Univerzitní kariéra

Thomas byl rekrutován trenérem Bobem Knightem do týmu Indiana University Hoosiers, to i přes odpor některých členů své rodiny. Thomas dostal taktéž dopis, ve kterém bylo napsáno, že Knight svazuje a bije své hráče. Thomas ale takovým zprávám nevěřil, i přes slovní potyčku, která proběhla mezi jeho bratrem a Knightem, se na univerzitu zapsal s vírou, že mu právě koučova disciplína pomůže v rozvoji.

Po nástupu do školy se rychle musel přizpůsobit přísné disciplíně v Knightově týmu. Už před jeho nováčkovskou sezónou byl vykázán z tréninku - dle Thomasova pozdějšího vyjádření - jako důkaz toho, že bez ohledu na talent, nikdo není větší než Knightova filosofie. Ten mu na Pan-Amerických hrách v Portoriku 1979 dokonce vyhrožoval, že ho posadí na letadlo zpátky domů s tím, že bude-li takto hrát, určitě nebude hráčem Indiany Hoosiers.

Přesto všechno se ale Thomas brzy stal oblíbencem trenéra i fanoušků, kteří zápasy navštěvovaly s transparenty citujícími "Knihu Izajášovu" (Isaiah – podobnost jména). Od fanoušků dostal přezdívku „Mr. Wonderfull“ (Pan úžasný) a ironicky díky svému nízkému vzrůstu mu trenér Knight přezdíval „Pee Wee“.

Thomas svou hrou tak převyšoval své spoluhráče, že zanedlouho musel Knight upravit způsob hry svého týmu a soustřeďovat jí více na Thomase. Ten společně s Mikem Woodsonem dovedl v roce 1980 Indianu Hoosiers k titulu konference "Big Ten" a v NCAA postoupili až do "Sweet Sixteen" (osmifinále).

Následující rok udělal Knight z Thomase neohroženého generála týmu, aby dirigoval představení na palubovce (původní slova „Run the show on the floor“). Thomas na to reagoval pozitivně a časem se z něj a Knighta stali přátelé. Když hráč týmu Purdue udeřil v zápase Thomase, Knight svolal tiskovou konferenci, kde svého hráče obhajoval. Když necelé tři týdny poté udeřil Thomas hráče Iowi, Knight ho pro změnu odmítl kritizovat.

Ten rok také Indiana Hoosiers znovu vyhráli konferenci a tentokrát i celý turnaj NCAA, po kterém byl Thomas vyhlášen nejlepším hráčem (Most outstanding player). Po výhře se Thomas zapsal do draftu NBA.